「上帝的手术刀」谁有权操刀？由CRISPR专利纠葛 看生医申请案的布局策略

CRISPR源起

CRISPR，全名为「常间回文重复序列丛集」（clustered, regularly interspaced, short palindromic repeats, CRISPR），是一种源自於细菌的免疫系统序列，能够记忆曾经来犯的病毒资讯，因此可以辨认并消灭相同的病毒。Cas9（CRISPR-associated protein 9）则是一种酵素，而由CRISPR与Cas9组成的系统作为CRISPR-Cas9基因编辑技术，可被用於精准地切割基因物质，进而编辑生物体内的基因，而被称为「基因剪刀」。CRISPR-Cas9基因编辑技术具有快速、精准与跨物种的特性，能够应用於生物医学的相关领域中，特别是此技术有望根治基因突变引发的疾病，因此还有「上帝的手术刀」的盛誉。
夏彭提耶（Emmanuelle Charpentier）与道纳（Jennifer Doudna）二位学者在2012年6月，首先将CRISPR-Cas9基因编辑技术的研究成果发表於期刊，而後这项技术也令她们获得了2020年诺贝尔化学奖桂冠。除了夏彭提耶与道纳的跨国研究团队（以下简称道纳团队）外，美国哈佛大学与麻省理工学院共同创立的博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）的张锋团队，也在2013年10月，将CRISPR应用於哺乳类动物细胞的突破性成果发表《科学》（Science）期刊，一并拉开了美国东西两岸学术重镇对这项技术争霸战的序幕。当然，除了在学术上争夺荣耀与领先地位，二个团队之间的专利战火也不断延烧。

（123RF）

基因剪刀剪不断理还乱的专利争议

在专利战的战场上，争执核心在於双方取得CRISPR技术专利申请日的时间点。道纳团队首先在2013年3月15日提出有关CRISPR的第一个专利申请案（第13/842,859号专利申请案，下称859号案），该案主张2012年5月25日临时申请案（Provisional Patent Application, PPA）的优先权，最初的范围意欲不对该技术所适用细胞环境（cellular environment）进行限制。而张锋团队则是在2013年10月15日提出「CRISPR在哺乳类动物等『真核细胞』（eukaryotic cell）环境中编辑基因」的申请案（第14/054,414号专利申请案，下称414号案），该案主张2012年12月12日临时申请案的优先权。
在审查过程中，张锋团队申请加速审查（accelerated examination, AE）程序，所以他的申请案在2014年4月15日取得专利权。另一边道纳团队则因为申请案的程序问题以及因所请范围较广，而不断受到第三人对可专利性的挑战，於2019年4月23日才获准专利。在这期间，道纳团队於2016年向美国专利商标局（United States Patent and Trademark Office, USPTO）的专利审理暨诉愿委员会（Patent Trial and Appeal Board, PTAB）申请专利冲突（interference）程序，主张双方的专利申请案具有相同或是实质上相同的发明范围，要求撤回张锋团队的专利权。
就专利冲突程序一役而言，在2017年2月的初步结果中，PTAB认为张锋团队的应用於真核细胞的CRISPR技术，与道纳团队的基因编辑技术属於不同的发明，因此，双方在CRISPR技术上并不重叠与冲突，所以判定张锋团队能保留其专利并拥有专利权。後续道纳团队上诉至联邦法院，联邦法院认同PTAB的裁决。
此後道纳团队再次出招，他们於2018年利用美国延续案（continuation application, CA）申请制度，提出了包含美国第15/947,680号专利申请案等14个延续案，试图针对截至当时由张锋团队掌握专利权的CRISPR在真核生物细胞环境中编辑基因的范围，取得专利权保护。据此，针对道纳团队此系列CA案与张锋团队的专利案与申请案，PTAB再次开启冲突程序（第106,115号案）以确认该关键权利范围究竟属於何者。2022年2月28日，PTAB再次将「以CRISPR在真核生物细胞环境中编辑基因」的相关权利掌控权判给了张锋团队。

道纳团队与张锋团队的专利申请案历程示意图

在此次判决中，主要争点在於究竟是哪个团队实际将「CRISPR-Cas9系统用於编辑DNA，以影响真核细胞的基因表现」的概念付诸实现（reduced to practice）？在审视证据後，PTAB认为，张锋团队在2012年10月5日已将「成功在真核细胞中使用嵌合RNA的CRISPR-Cas9系统剪辑DNA」的论文草稿投稿於期刊；而道纳团队虽有可能在2012年10月5日前已在斑马鱼胚胎中进行DNA编辑，但没有足够证据证明该实验是成功的，因此，後者没有达到「付诸实行」的标准。除此之外，PTAB认为，道纳团队无法证实在2012年6月时对上述技术具有明确且永久（definitive and permanent）的想法。
虽然此案仍有上诉的可能，然而到目前为止，二个团队各自握有专利权，但基於双方对於申请专利范围的解读，即使现在道纳团队握有将CRISPR技术用於所有类型细胞和非细胞环境的专利权范围，但未来若道纳团队与第三方希望将CRISPR技术实施於真核细胞环境中，仍需取得张锋团队的同意或授权。换句话说，在这样的专利领土画分之下，从今以後若第三方想要实施CRISPR技术，可能必须向双方都取得授权才能进行。

从双方专利布局看申请策略

回头看二个团队的审查历程，很显然地，无论是以主张优先权的临时申请案申请日，还是正式申请案的申请日，张锋团队的414号案都晚於道纳团队的859号案，然而透过加速审查程序，414号案仅在6个月内就取得专利权，率先巩固了张锋团队对於CRISPR於真核细胞中基因编辑的疆域。另一方面，道纳团队在提出申请後就被USPTO挑出与权利归属有关的形式问题（formalities issue），於2014年3月6日申请案公开後，又遭遇多次第三方意见（Third-Party Submission Under37 CFR 1.290）挑战其可专利性──这些可能是导致859号案迟至2019年才获准的部分原因。
然而，除了414号案与859号案之外，双方在CRISPR技术相关领域的专利布局都不容小觑。事实上，道纳团队与张锋团队在专利布局策略上皆是步步为营，且各自利用临时申请案、优先权、连续申请案的制度创造出交织的专利网络，再配合加速审查制度，争取尽速获得完整的权利保护范围。

临时申请案的运用与权利范围的规划

由二个团队专利申请的布局来看，双方的申请策略都是利用临时申请案取得优先权日，再於一年之内提出正式的专利申请案。因此，在主张相同母案作为优先权案的系列案中，各个子案都有它的技术相关性及延续性。在美国专利申请中，除了前述道纳团队应用的延续申请案，子案的态样还包括部分延续申请案（continuation-in-part application, CIP）与分割案（division application, DA）。通过这些申请态样，申请人可以藉由子案逐步扩张原有保护范围，通过层层的网络连结，将专利布局的范围逐渐拓展，推得更深（技术延续性）及／或更广（技术多样性）。
就美国临时申请案而言，由於它的揭露内容攸关後续作为优先权案的正式申请案的有效申请日，所以如何在临时申请案中，揭露足够的技术资料至关重要。也就是说，临时申请案须满足书面揭露要件（writtendescription）才能作为正式案有效的优先权基础。除此之外，临时申请案转为正式申请案时，正式申请案如何画分欲请求的权利范围也是一门学问。从以上道纳团队的申请策略来看，由於画定的权利范围较广，即，不限制CRISPR技术的应用环境，可能导致後续排山倒海而来的第三方意见的攻击与阻碍。另一方面，张锋团队将他主张的权利保护范围限制於真核细胞环境，进而快狠准地取得保护范围。因此，申请案的保护范围规画无疑是专利布局时至关重要的议题之一。

CRISPR案在产业面的影响

CRISPR技术在美国的专利之争，因涉及数百万美元的权利金而备受瞩目。虽然PTAB在今（2022）年给出了最新的审查结果，此技术的相关专利争议仍持续延烧。另外，由於CRISPR技术对於生技产业应用的范围甚广，此争议不只在美国，而是在世界各地都热烈延烧。在其它国家或区域如欧洲，相关议题甚至得到了不同的裁决结果，且除了道纳团队与张锋团队外，其它方亦加入战局对关键性的CRISPR-Cas9专利权进行争夺。
就美国战场而言，张锋团队所属的博德研究所事实上已发表声明，希望能与道纳团队达成共识。博德研究所声明指出：「复杂的专利与授权现况会威胁技术创新，而对於整个领域最好的发展，应是各方对解决方案达成共识，让研究领域能聚焦於使用CRISPR技术解决现今实际上的问题。」
在今年2月PTAB的最新结果出炉後，博德研究所再次重申：「所有机构应该互相合作，以确保此具变革性的技术能广泛且公开被取得，并持续探索最佳方法，以达到此目的。」
今年最新判决结果出炉後，若道纳团队与张锋团队仍执意就此议题再进行交锋，欲实施CRISPR相关技术的第三方，可能需要同时向双方寻求专利授权，如此一来，营运成本势必大幅增加。较好的情形是，若道纳团队与张锋团队达成协议，则有可能通过交互授权或者是专利池（patent pool）的方式进行统一授权，对於第三方而言不失为一个解决方案。
除此之外，第三方亦可以通过采用不同的CRISPR系统，来避开道纳团队与张锋团队的专利技术范围。举例而言，可以采用Cas13或Cas14作为替代的酵素来执行CRISPR，这些酵素相当小且易於传输至人体细胞中，不失为一个解方。然而，需要注意的是，这些不同的酵素系统可能已由其它申请人的专利申请案或是专利公告案所涵盖，因此在实施相关技术前，仍须寻求权利人的同意与授权。

结语

CRISPR-Cas9系统，原为科学研究的强大工具，已被运用在临床疾病治疗上，并进入人体试验阶段，未来的应用与发展潜藏无限商机。因此，CRISPR技术将如何发展，无疑是学界与业界瞩目的话题。在美国东西岸两强的专利战之下，欲实施相关技术的企业必然面临专利授权与技术转移等现实层面的议题。另一方面，对於企业、政府的研发单位而言，在进行生医领域的专利布局与策略规画时，不妨借镜CRISPR技术二大龙头的布局方案，妥善且弹性利用各国专利申请制度，藉此提升专利布局的强度，进而获致对自身技术更全面且有效的权利保护。

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